宁省丹东市）后金主力去双山抄杀不肯降后金的百姓，城中空虚，遂与生员王一宁商议，以镇江中军陈良策为内应，率一百余人夜袭镇江，擒后金游击佟养真（清帝康熙姥爷）及其子佟丰年、其侄佟松年等，随派陈忠等袭双山，擒斩后金游击缪一真等，史称“镇江大捷”。
此战后，宽奠、汤站、险山等城堡相继归降毛文龙，一时间“数百里之内，望风归附”，“归顺之民，绳绳而来”，使得全辽震动，引起后金方面的极大恐慌。
“镇江大捷”是明军与后金作战以来的首胜，极大地鼓舞了全国人心。朝廷因此对毛文龙破格提拔，升为副总兵。
辽东经略王在晋评价此战说：“毛文龙收复镇江，擒缚叛贼，四卫震动，人心响应。报闻之日，缙绅庆于朝，庶民庆于野。自清、抚失陷以来，费千百万金钱，萃十数万兵力，不能擒其一贼。此一捷也，真为空谷之音，闻之而喜可知也。”
内阁首辅叶向高将毛文龙比作历史上的孤胆英雄班超、耿龚，他说：“毛文龙收复镇江，人情踊跃，而或恐其寡弱难支，轻举取败，此亦老长考虑。但用兵之道，贵在出奇，班超以三十六人定西域，耿恭以百人守疏勒，皆奇功也……今幸有毛文龙，此举稍得兵家用奇用寡之。”
袁可立的好友董其昌则评价说：“毛文龙以二百人夺镇江，擒逆贼，献之阙下，不费国家一把铁、一束草、一斗粮。立此奇功，真奇侠绝伦，可以寄边事者！如此胆略，夫岂易得？使今有三文龙，奴可掳，辽可复，永芳、养性可坐缚而衅之鼓下矣。”毛文龙率领一百多人取得“镇江大捷”之后，后金方面极为震惊，即遣大军反扑。毛文龙兵少难支，一度退入朝鲜。朝鲜节度使郑遵、朴烨引后金军包围毛文龙于林畔，双方进行了激烈战斗，“一日七战，杀伤相当”，明军将领丁文礼、吕世举等牺牲，后金军也蒙受了很大损失，被迫撤兵。
林畔之战后，毛文龙以皮岛、铁山及宽叆山区为根据地，招募辽东难民，以老弱者屯种，精壮者为兵，从无到有，逐渐发展成一支海外劲旅。
天启二年（1622年）六月，袁可立接替陶朗先为登莱巡抚，明廷正式任命毛文龙为平辽将军总兵官，挂征虏前将军印，开镇东江。
东江镇建立后，毛文龙一面招抚因战火而流离失所的辽东百姓，前后接济安置百万余人。一面遣将四出，不断深入后金腹地，消灭敌人的有生力量，逐渐成为后金心腹大患。
后金官员称：“毛文龙之患，当速灭耳！文龙一日不灭，则奸叛一日不息，良民一日不宁。”
对于东江镇的作用，辽东经略王在晋认为：“今有毛文龙在焉，所谓置之死地而后生者也。《兵法》：‘计险厄远近，上将之道。’凭鸭绿之险，居隔江之近，文龙得其所矣。