议，对和谈明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之。
同时，新被起用的兵部尚书卢象昇亦坚决反对与清议和，与杨嗣昌形成尖锐对立。
皇太极见此情形，乃于崇祯十一年，1638年九月派兵大举入塞，对明朝展开惩罚性打击。
由于明廷内部政见分歧，总督天下援兵的卢象昇未能与杨嗣昌、高起潜良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六万人被俘，包括德王朱由枢。
到崇祯十二年，1639年三月清军方才扬长而去。
事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”
崇祯十一、十二年之交的清兵入塞，使局势急转直下。
不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。
张献忠在谷城厉兵秣马一年有余，终于在崇祯十二年，1639年五月再举反旗，李自成前去会合，八月以后又分东西两头行动，至此“抚局”破产，明朝内地再度陷入干戈扰攘之中。
杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅李希沆、王志举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职。
崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。
杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职。
没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿被捕，他显然难脱干系。
崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。
杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，于崇祯十二年，1639年八月二十五日下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑。
经过一番准备后，杨嗣昌于九月六日陛辞，当日平台饯行时崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”
杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。
杨嗣昌抵达湖广襄阳行营以后，便积极展开部署，以围剿张献忠。
崇祯十三年，1640年二月，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”
张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳。