崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。
但是，由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命，陕西总督郑崇俭也对他阳奉阴违。
崇祯十三年，1640年八月，官军在夔州府大昌县土地岭吃了败仗，局面再度恶化。
因为四川巡抚邵捷春无能，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。
张献忠流窜四川，杨嗣昌尾随追击，疲于奔命，张献忠曾作顺口溜挖苦道：“前有邵巡抚，常来团转舞；好个杨阁部，离我三天路”。
当时杨嗣昌曾贴出告示说：有能擒斩张献忠者，赏银万两。
不久后他的行营衙门惊现张献忠的传单，上面写道：“有斩阁部者，赏银三钱。”
杨嗣昌瞠目结舌，对周围疑神疑鬼，身心更加痛苦。
崇祯十四年，1641年正月，张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。
与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。
二月五日，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀。
张献忠在处死朱翊铭时还说：“吾欲断杨嗣昌头，嗣昌在蜀，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”